Resident Evil transcurre en la noche del 24 de Julio de 1998. Hace ya varios días, horribles muertes han azotado las locaciones ubicadas en las afueras de Raccoon City. Concretamente, en las montañas y bosques de Arklay. Según los reportes de los forenses que han asistido estas bajas, las víctimas han presentado heridas cortantes y muy irregulares, lo cual da pie a que en el reporte policial, la causa de muerte sea canibalismo. En resumen, las víctimas aparentemente han sido comidas vivas.
Debido a su gran experiencia en rescates y acciones paramilitares, el Departamento de Policía de Raccoon City (R.P.D.) envía a la división secundaria de su equipo elite de rescate, el cual se trata del equipo Bravo de S.T.A.R.S. (Special Tactics and Rescue Service), a investigar la fuente de los homicidios ocurridos en Arklay. Sin embargo, las horas pasan, y el equipo Bravo no muestra señas de haber encontrado algo, ni mucho menos de información. Esto preocupa al R.P.D., por lo cual el jefe de la policía decide enviar al equipo Alfa de S.T.A.R.S. a investigar lo sucedido con el equipo Bravo, para así continuar con la investigación. Por esa razón, el juego se inicia con el vuelo del helicóptero del equipo Alfa sobre los bosques de Arklay. Al descender, los chicos encuentran el helicóptero del equipo Bravo, pero nadie se encuentra en su interior, por lo cual se decide hacer una exploración en terreno.
Al poco andar, Joseph, uno de los miembros de Alfa, es atacado por una especie de perros descarnados, los cuales prácticamente lo desmembran y se lo comen a pedazos. Jill Valentine, la tiradora y especialista en mecánica e informática del equipo, presencia esto y queda horrorizada por como su compañero y amigo es mutilado por estos entes putrefactos, y se queda petrificada, incapaz de moverse o correr. Uno de estos perros se abalanza contra Jill, pero la chica es salvada por Chris Redfield, tirador del equipo. Los dos se largan del lugar con la intención de escapar, ayudados por Albert Wesker (capitán del equipo) y Barry Burton (especialista en arnas y explosivos del equipo). Sin embargo, en su trayecto hacia el helicóptero, los chicos observan impotentes como Brad Vickers, el piloto helicopterista del equipo, se va del lugar dejándolos a su suerte. Debido a esto, los chicos siguen corriendo para evitar ser asesinados por los perros, refugiándose en una gran mansión cerca de ese lugar.
Ya adentro, depende de tu personaje el ver como transcurren los hechos. Canónicamente, los sucesos ocurren de manera correcta cuando jugamos con Chris.
Al entrar en la mansión, los chicos notan que Barry ha desaparecido. No se encuentra con ellos. Jill es la más preocupada por esto, pero Wesker aconseja a los chicos proseguir con la misión sin importar lo que suceda. Punto y aparte, Chris y Jill, junto a su capitán Wesker, se internan en la gran casona para investigar que ha sucedido y por qué suceden estos hechos tan extraños.
Al ingresar en una de las habitaciones de la mansión, Chris se encuentra con algo horroroso. Un hombre descarnado y en estado de descomposición ha decapitado a Kenneth G. Sullivan, uno de los miembros del equipo Bravo. Redfield no puede creer lo que sus ojos ven... y aún no ha visto nada, ya que el ente que ha asesinado a su compañero se pone de pie e intenta asesinarlo a él. Sin embargo, Chris no deja que éste lo mate, y con su cuchillo, recuerdo de su estadía en la fuerza aérea, lo elimina.
Redfield vuelve al vestíbulo de la mansión para informar a Wesker y a Jill de lo que ha visto, pero ya nadie se encuentra allí. Lo único que sus ojos captan, es la pistola de Jill, una Pietro Beretta de 9 milímetros tirada en el suelo. Chris la recoge sabiendo que la necesitaría de ahora en adelante, y se da el ánimo de seguir investigando que ha sucedido en la mansión.
Ya en su andanza, Chris irá encontrando uno por uno los cadáveres de sus compañeros del equipo Bravo, tales como Forest Speyer, quien ha sido comido vivo por los cuervos en uno de los patios de la mansión.
Mientras Chris prosigue con su búsqueda, Jill también hace lo propio. Al ir avanzando, la chica se irá dando cuenta de que en la mansión habitan seres que verdaderamente desafían las leyes biológicas, los cuales serán catalogados universalmente como zombies... zombies hambrientos de sangre.
La única sobreviviente del equipo Bravo hasta ese momento, Rebecca Chambers (médico y novata del equipo), es encontrada por Chris, escondida en el almacén de suministros médicos de la mansión, aterrorizada, y sin un arma con la cual defenderse. Pese a ello, la chica se alegra de ver a su superior Chris, y decide ayudarle en todo lo posible, sobretodo si se trata de curarle sus heridas, pero antetodo, para ayudarle a cuidar a Richard Aiken, el operario de radio del equipo Bravo, quien ha sido malherido y necesita ayuda.
La aventura de estos chicos revela muchas sorpresas escondidas tras los hechos ocurridos en Arklay. Los zombies y demás entes mutados que pululan por las dependencias de la mansión son meros productos de la infección producto de un virus... el llamado T-Virus.
T-Virus es el nombre en clave para un agente mutagénico-viral, cuya función primaria es la destrucción neuronal del individuo, privándole de su inteligencia y convirtiéndolo en un zombie hambriento de sangre y muy difícil de eliminar. Los archivos y notas encontradas por Chris y Jill en la mansión les dejarán en claro que la responsable tras esta amenaza s la Compañía Farmacéutica Umbrella Incorporated.
Umbrella es la multinacional farmacéutica más grande del planeta, la cual da trabajo a practicamente el 80% de la población de Raccoon City. Debido a ello, a los chicos les cuesta creer en lo que han descubierto, pero pronto llegarán a ver mucho más de lo que esperan ver. Resulta ser que bajo los cimientos de la mansión, se esconden las instalaciones de experimentación biológica de Umbrella. Al llegar a este punto Chris y Jill se las verán con enemigos que escapan de manera increíble a las leyes de la naturaleza, con la única intención de llegar al fondo del misterio y así escapar del lugar.
Algo que es importante de nombrar es la traición de Barry. En el transcurso de los acontecimientos, Jill es amenazada de muerte por su compañero y gran amigo, pero logra escapar de él. Nuestra protagonista se siente muy mal por esto, pero aún a pesar de todo sigue adelante con su misión. Por otro lado, Chris y Rebecca logran bajar a las cloacas de la mansión, en donde encuentran a Enrico Marini (capitán del equipo Bravo y subcapitan de S.T.A.R.S.), quien les advierte de que a lo que se enfrentan es alguien conocido para ellos. Cuando Enrico esta a punto de confesarles quien es, un disparo proveniente de las sombras acaba con él, por lo que Chris y Rebecca prosiguen con la misión.
Al llegar al laboratorio, Chris logra alcanzar el último subnivel de éste para encontrarse con la creación más avanzada del T-Virus: un ser de apariencia humanoide, dotado de una fuerza increíble. Redfield pretende acabar con esto y así terminar con la misión, pero su valiente acción es coartada por... ¡Wesker!...
Como lo ven, Wesker ha traicionado al equipo, y le confiesa a Chris toda la verdad...
Él y Umbrella han estado detrás de todo esto.
Resulta tragicómico ver como Wesker, a punto de asesinar a su compañero de equipo, decide contarle todo. Resulta que su compañía ha desarrollado el T-Virus con la intención de crear armas biológicas muy poderosas. El humanoide, codificado como Tyrant T-002, es una de estas armas. Wesker también confiesa que es un doble agente que trabaja para Umbrella, y que se ha infiltrado en S.T.A.R.S. para probar las capacidades de estas armas biológicas en contra de gente experimentada en armas como lo son Chris y su equipo. El hombre reacciona indignado ante esto. Jill también reacciona así, y se da cuenta de que Barry ha traicionado al equipo y se coludido con Wesker porque éste último ha amenazado de muerte a su familia.
Barry, en un acto heróico, intenta detener a Wesker, pero éste lo ultima y encerra Jill en una celda en las cercanías. Al encontrarse con Chris, Wesker confiesa la verdad y libera al Tyrant T-002 para así acabar con Chris. Sin embargo, el humanoide ataca a Wesker, asesinándolo en el acto, para luego proseguir con Chris.
El gran tirador de S.T.A.R.S. logra deshacerse parcialmente de esta amenaza, y observa a Wesker tendido en el piso pronunciando, "que patética forma de morir". Al decir esto, alguien en las sombras ha activado la secuencia de autodestrucción del laboratorio. Chris se apresura para encontrarse con Rebecca y así liberar a Jill. Barry sorpresivamente se reincorpora y también escapa junto a ellos.
Al llegar al helipuerto del laboratorio, Tyrant reaparece. Jill intenta detenerlo junto a Barry, pero no lo consigue, por lo que la misión de terminar con él queda a cargo de Chris y Rebecca.
En mitad de la desigual contienda, Brad reaparece con el helicóptero, llenando de esperanzas a los restantes miembros del equipo. Arroja desde el aparato un lanzacohetes a Chris con la intención de usarlo para eliminar definitivamente a Tyrant. Chris así lo hace, y junto a Rebecca, Jill y Barry, se largan del lugar, viendo como la mansión y sus cimientos explotan en pedazos.
Ahora la misión de estos chicos es detener los experimentos de Umbrella, y avisarle a las autoridades del R.P.D. del peligro inminente que se avecina.